{"id":112,"date":"2021-06-24T13:38:00","date_gmt":"2021-06-24T11:38:00","guid":{"rendered":"http:\/\/blog.cell-lavie.com\/?p=112"},"modified":"2022-11-01T05:06:07","modified_gmt":"2022-11-01T05:06:07","slug":"yorkie-drives-ras-induced-tumor-progression-by-microrna-mediated-inhibition-of-cellular-senescence","status":"publish","type":"post","link":"https:\/\/cell-lavie.com\/fr\/yorkie-drives-ras-induced-tumor-progression-by-microrna-mediated-inhibition-of-cellular-senescence\/","title":{"rendered":"Yorkie entra\u00eene la progression tumorale induite par Ras par l'inhibition de la s\u00e9nescence cellulaire m\u00e9di\u00e9e par les microARN"},"content":{"rendered":"
Bien que les mutations activatrices de la GTPase Ras favorisent le cancer, Ras induit \u00e9galement la s\u00e9nescence cellulaire, une barri\u00e8re qu'il est n\u00e9cessaire de surmonter pour que l'activation de Ras favorise la progression tumorale. En utilisant un mod\u00e8le de croissance tumorale induite par Ras chez les mouches, Ito et Igaki ont d\u00e9couvert que la s\u00e9nescence cellulaire induite par Ras n\u00e9cessitait le facteur de transcription Pnt de la famille ETS. La perte de polarit\u00e9 cellulaire, qui survient fr\u00e9quemment dans les cancers d'origine \u00e9pith\u00e9liale, a activ\u00e9 le facteur de transcription Yki, entra\u00eenant une s\u00e9rie d'\u00e9v\u00e9nements r\u00e9gulateurs m\u00e9di\u00e9s par les microARN qui ont finalement inhib\u00e9 Pnt. Compte tenu de la conservation de la plupart de ces prot\u00e9ines et de leurs relations de r\u00e9gulation, ce m\u00e9canisme peut \u00eatre pertinent pour la fa\u00e7on dont la perte de polarit\u00e9 cellulaire supprime les freins \u00e0 la croissance tumorale induite par Ras chez l'homme.<\/p>\n\n\n\n\n\n
L'activation de la signalisation Ras est un \u00e9v\u00e9nement pr\u00e9coce majeur de l'oncogen\u00e8se dans de nombreux contextes, mais paradoxalement, la signalisation Ras induit la s\u00e9nescence cellulaire, ce qui emp\u00eache la tumorigen\u00e8se. Ainsi, les cellules activ\u00e9es par Ras doivent surmonter la s\u00e9nescence pour se d\u00e9velopper en cancer. Gr\u00e2ce \u00e0 un crible g\u00e9n\u00e9tique dans\u00a0Drosophile melanogaster<\/em>, nous avons constat\u00e9 que l'activateur transcriptionnel pointu (Pnt) de la famille ETS \u00e9tait n\u00e9cessaire et suffisant pour d\u00e9clencher la s\u00e9nescence cellulaire lors de l'activation de Ras et bloquer la croissance tumorale induite par Ras dans les disques oculaires-antennaires. Gr\u00e2ce \u00e0 des analyses de disques de mosa\u00efque \u00e0 l'aide de divers outils g\u00e9n\u00e9tiques, nous avons identifi\u00e9 un m\u00e9canisme de progression tumorale dans lequel la perte de polarit\u00e9 cellulaire, un moteur commun de l'oncogen\u00e8se \u00e9pith\u00e9liale, a abrog\u00e9 la s\u00e9nescence cellulaire induite par Ras par l'inhibition de Pnt m\u00e9di\u00e9e par les microARN. M\u00e9caniquement, les d\u00e9fauts de polarit\u00e9 dans les cellules activ\u00e9es par Ras ont provoqu\u00e9 l'activation de l'effecteur Hippo Yorkie (Yki), qui a induit l'expression du microARN\u00a0coq nain<\/em>.\u00a0coq nain<\/em>-la r\u00e9pression m\u00e9di\u00e9e par la prot\u00e9ine associ\u00e9e \u00e0 la ligase E3 Tribbles (Trbl) a soulag\u00e9 l'inhibition d\u00e9pendante de Ras et Akt du facteur de transcription FoxO. La restauration de l'activit\u00e9 FoxO dans les cellules activ\u00e9es par Ras a induit l'expression des microARN\u00a0miR-9c<\/em>\u00a0et\u00a0miR-79<\/em>, ce qui a r\u00e9duit\u00a0pnt<\/em>\u00a0l'expression, supprimant ainsi la s\u00e9nescence cellulaire et favorisant la progression tumorale. Nos r\u00e9sultats fournissent une explication m\u00e9caniste de la progression des tumeurs activ\u00e9es par Ras vers la malignit\u00e9 en surmontant la s\u00e9nescence cellulaire.<\/p>\n\n\n