Des chercheurs ont con\u00e7u un m\u00e9dicament exp\u00e9rimental qui inverse les principaux sympt\u00f4mes de la maladie d'Alzheimer chez la souris. Le m\u00e9dicament agit en revigorant un m\u00e9canisme de nettoyage cellulaire qui \u00e9limine les prot\u00e9ines ind\u00e9sirables en les dig\u00e9rant et en les recyclant.<\/p>\n\n\n\n\n\n
"Les d\u00e9couvertes chez les souris ne se traduisent pas toujours chez l'homme, en particulier dans la maladie d'Alzheimer", a d\u00e9clar\u00e9 la co-responsable de l'\u00e9tude Ana Maria Cuervo, MD, Ph.D., titulaire de la chaire Robert et Ren\u00e9e Belfer pour l'\u00e9tude des maladies neurod\u00e9g\u00e9n\u00e9ratives, professeure de d\u00e9veloppement et biologie mol\u00e9culaire, et co-directeur de l'Institut de recherche sur le vieillissement \u00e0 Einstein. "Mais nous avons \u00e9t\u00e9 encourag\u00e9s de d\u00e9couvrir dans notre \u00e9tude que la baisse du nettoyage cellulaire qui contribue \u00e0 la maladie d'Alzheimer chez la souris se produit \u00e9galement chez les personnes atteintes de la maladie, ce qui sugg\u00e8re que notre m\u00e9dicament peut \u00e9galement fonctionner chez l'homme." Dans les ann\u00e9es 1990, le Dr Cuervo a d\u00e9couvert l'existence de ce processus de nettoyage cellulaire, connu sous le nom d'autophagie m\u00e9di\u00e9e par chaperon (CMA) et a publi\u00e9 200 articles sur son r\u00f4le dans la sant\u00e9 et la maladie.<\/p>\n\n\n
La CMA devient moins efficace \u00e0 mesure que les gens vieillissent, ce qui augmente le risque que des prot\u00e9ines ind\u00e9sirables s'accumulent en amas insolubles qui endommagent les cellules. En effet, la maladie d'Alzheimer et toutes les autres maladies neurod\u00e9g\u00e9n\u00e9ratives se caract\u00e9risent par la pr\u00e9sence d'agr\u00e9gats de prot\u00e9ines toxiques dans le cerveau des patients. La Cellule<\/em> r\u00e9v\u00e8le une interaction dynamique entre la CMA et la maladie d'Alzheimer, la perte de CMA dans les neurones contribuant \u00e0 la maladie d'Alzheimer et vice versa. Les r\u00e9sultats sugg\u00e8rent que les m\u00e9dicaments pour acc\u00e9l\u00e9rer le CMA peuvent offrir un espoir pour le traitement des maladies neurod\u00e9g\u00e9n\u00e9ratives.<\/p>\n\n\n \u00c9tablir le lien entre l'AMC et la maladie d'Alzheimer<\/strong><\/p>\n\n\n L'\u00e9quipe du Dr Cuervo a d'abord cherch\u00e9 \u00e0 savoir si l'AMC avec facult\u00e9s affaiblies contribuait \u00e0 la maladie d'Alzheimer. Pour ce faire, ils ont g\u00e9n\u00e9tiquement modifi\u00e9 une souris pour qu'elle ait des neurones c\u00e9r\u00e9braux excitateurs d\u00e9pourvus de CMA. L'absence de CMA dans un type de cellule c\u00e9r\u00e9brale \u00e9tait suffisante pour provoquer une perte de m\u00e9moire \u00e0 court terme, une alt\u00e9ration de la marche et d'autres probl\u00e8mes souvent rencontr\u00e9s dans les mod\u00e8les de rongeurs de la maladie d'Alzheimer. De plus, l'absence de CMA a profond\u00e9ment perturb\u00e9 la prot\u00e9ostase - la capacit\u00e9 des cellules \u00e0 r\u00e9guler les prot\u00e9ines qu'elles contiennent. Les prot\u00e9ines normalement solubles \u00e9taient devenues insolubles et risquaient de s'agglutiner en agr\u00e9gats toxiques.<\/p>\n\n\n Le Dr Cuervo soup\u00e7onnait que l'inverse \u00e9tait \u00e9galement vrai : que la maladie d'Alzheimer pr\u00e9coce nuit \u00e0 l'AMC. Elle et ses coll\u00e8gues ont donc \u00e9tudi\u00e9 un mod\u00e8le murin du d\u00e9but de la maladie d'Alzheimer dans lequel les neurones c\u00e9r\u00e9braux \u00e9taient amen\u00e9s \u00e0 produire des copies d\u00e9fectueuses de la prot\u00e9ine tau. Les preuves indiquent que des copies anormales de tau s'agglutinent pour former des enchev\u00eatrements neurofibrillaires qui contribuent \u00e0 la maladie d'Alzheimer. L'\u00e9quipe de recherche s'est concentr\u00e9e sur l'activit\u00e9 CMA dans les neurones de l'hippocampe, la r\u00e9gion du cerveau cruciale pour la m\u00e9moire et l'apprentissage. Ils ont d\u00e9couvert que l'activit\u00e9 CMA dans ces neurones \u00e9tait significativement r\u00e9duite par rapport aux animaux t\u00e9moins.<\/p>\n\n\n Qu'en est-il de la maladie d'Alzheimer pr\u00e9coce chez les personnes - bloque-t-elle \u00e9galement l'AMC\u00a0? Pour le savoir, les chercheurs ont examin\u00e9 les donn\u00e9es de s\u00e9quen\u00e7age d'ARN unicellulaire de neurones obtenus post-mortem \u00e0 partir du cerveau de patients atteints de la maladie d'Alzheimer et d'un groupe de comparaison d'individus en bonne sant\u00e9. Les donn\u00e9es de s\u00e9quen\u00e7age ont r\u00e9v\u00e9l\u00e9 le niveau d'activit\u00e9 du CMA dans le tissu c\u00e9r\u00e9bral des patients. Effectivement, l'activit\u00e9 de la CMA \u00e9tait quelque peu inhib\u00e9e chez les personnes qui avaient \u00e9t\u00e9 aux premiers stades de la maladie d'Alzheimer, suivie d'une inhibition beaucoup plus importante de la CMA dans le cerveau des personnes atteintes de la maladie d'Alzheimer avanc\u00e9e.<\/p>\n\n\n "Au moment o\u00f9 les gens atteignent l'\u00e2ge de 70 ou 80 ans, l'activit\u00e9 CMA a g\u00e9n\u00e9ralement diminu\u00e9 d'environ 30% par rapport \u00e0 quand ils \u00e9taient plus jeunes", a d\u00e9clar\u00e9 le Dr Cuervo. \u00ab Le cerveau de la plupart des gens peut compenser ce d\u00e9clin. Mais si vous ajoutez une maladie neurod\u00e9g\u00e9n\u00e9rative au m\u00e9lange, l'effet sur la composition prot\u00e9ique normale des neurones du cerveau peut \u00eatre d\u00e9vastateur. Notre \u00e9tude montre que le d\u00e9ficit en CMA interagit de mani\u00e8re synergique avec la pathologie d'Alzheimer pour acc\u00e9l\u00e9rer consid\u00e9rablement la progression de la maladie.<\/p>\n\n\n Un nouveau m\u00e9dicament nettoie les neurones et inverse les sympt\u00f4mes<\/strong><\/p>\n\n\n Dans une d\u00e9couverte encourageante, le Dr Cuervo et son \u00e9quipe ont d\u00e9velopp\u00e9 un nouveau m\u00e9dicament qui montre un potentiel pour le traitement de la maladie d'Alzheimer. "Nous savons que la CMA est capable de dig\u00e9rer la prot\u00e9ine tau d\u00e9fectueuse et d'autres prot\u00e9ines", a d\u00e9clar\u00e9 le Dr Cuervo. "Mais la quantit\u00e9 de prot\u00e9ines d\u00e9fectueuses dans la maladie d'Alzheimer et d'autres maladies neurod\u00e9g\u00e9n\u00e9ratives submerge la CMA et la paralyse essentiellement. Notre m\u00e9dicament revitalise l'efficacit\u00e9 de la CMA en augmentant les niveaux d'un composant cl\u00e9 de la CMA.<\/p>\n\n\n Dans la CMA, des prot\u00e9ines appel\u00e9es chaperons se lient \u00e0 des prot\u00e9ines endommag\u00e9es ou d\u00e9fectueuses dans les cellules du corps. Les chaperons transportent leur cargaison vers les lysosomes des cellules - des organites li\u00e9s \u00e0 la membrane remplis d'enzymes, qui dig\u00e8rent et recyclent les d\u00e9chets. Cependant, pour r\u00e9ussir \u00e0 faire entrer leur cargaison dans les lysosomes, les chaperons doivent d'abord \u00abancrer\u00bb le mat\u00e9riau sur un r\u00e9cepteur prot\u00e9ique appel\u00e9 LAMP2A qui germe \u00e0 partir des membranes des lysosomes. Plus il y a de r\u00e9cepteurs LAMP2A sur les lysosomes, plus le niveau d'activit\u00e9 CMA possible est \u00e9lev\u00e9. Le nouveau m\u00e9dicament, appel\u00e9 CA, agit en augmentant le nombre de ces r\u00e9cepteurs LAMP2A.<\/p>\n\n\n "Vous produisez la m\u00eame quantit\u00e9 de r\u00e9cepteurs LAMP2A tout au long de la vie", a d\u00e9clar\u00e9 le Dr Cuervo. "Mais ces r\u00e9cepteurs se d\u00e9t\u00e9riorent plus rapidement avec l'\u00e2ge, de sorte que les personnes \u00e2g\u00e9es ont tendance \u00e0 en avoir moins \u00e0 disposition pour d\u00e9livrer des prot\u00e9ines ind\u00e9sirables dans les lysosomes. CA restaure LAMP2A \u00e0 des niveaux de jeunesse, permettant \u00e0 CMA de se d\u00e9barrasser de tau et d'autres prot\u00e9ines d\u00e9fectueuses afin qu'elles ne puissent pas former ces amas de prot\u00e9ines toxiques. (\u00c9galement ce mois-ci, l'\u00e9quipe du Dr Cuervo a rapport\u00e9 dans Communication Nature<\/em> que, pour la premi\u00e8re fois, ils avaient isol\u00e9 des lysosomes du cerveau de patients atteints de la maladie d'Alzheimer et observ\u00e9 que la r\u00e9duction du nombre de r\u00e9cepteurs LAMP2 entra\u00eene une perte de CMA chez l'homme, tout comme chez les mod\u00e8les animaux de la maladie d'Alzheimer.)<\/p>\n\n\n Les chercheurs ont test\u00e9 l'AC dans deux mod\u00e8les murins diff\u00e9rents de la maladie d'Alzheimer. Dans les deux mod\u00e8les de souris malades, des doses orales d'AC administr\u00e9es sur 4 \u00e0 6 mois ont entra\u00een\u00e9 des am\u00e9liorations de la m\u00e9moire, de la d\u00e9pression et de l'anxi\u00e9t\u00e9 qui ont fait ressembler ou ressembler \u00e9troitement les animaux trait\u00e9s \u00e0 des souris t\u00e9moins en bonne sant\u00e9. La capacit\u00e9 de marche s'est consid\u00e9rablement am\u00e9lior\u00e9e dans le mod\u00e8le animal dans lequel c'\u00e9tait un probl\u00e8me. Et dans les neurones c\u00e9r\u00e9braux des deux mod\u00e8les animaux, le m\u00e9dicament a consid\u00e9rablement r\u00e9duit les niveaux de prot\u00e9ines tau et d'agr\u00e9gats de prot\u00e9ines par rapport aux animaux non trait\u00e9s.<\/p>\n\n\n "Il est important de noter que les animaux des deux mod\u00e8les pr\u00e9sentaient d\u00e9j\u00e0 des sympt\u00f4mes de maladie et que leurs neurones \u00e9taient obstru\u00e9s par des prot\u00e9ines toxiques avant l'administration des m\u00e9dicaments", a d\u00e9clar\u00e9 le Dr Cuervo. \u00ab Cela signifie que le m\u00e9dicament peut aider \u00e0 pr\u00e9server la fonction neuronale m\u00eame dans les derniers stades de la maladie. Nous \u00e9tions \u00e9galement tr\u00e8s heureux que le m\u00e9dicament r\u00e9duise consid\u00e9rablement la gliose - l'inflammation et la cicatrisation des cellules entourant les neurones c\u00e9r\u00e9braux. La gliose est associ\u00e9e \u00e0 des prot\u00e9ines toxiques et est connue pour jouer un r\u00f4le majeur dans la perp\u00e9tuation et l'aggravation des maladies neurod\u00e9g\u00e9n\u00e9ratives.<\/p>\n\n\n Le traitement par CA n'a pas sembl\u00e9 nuire \u00e0 d'autres organes, m\u00eame lorsqu'il \u00e9tait administr\u00e9 quotidiennement pendant de longues p\u00e9riodes. Le m\u00e9dicament a \u00e9t\u00e9 con\u00e7u par Evripidis Gavathiotis, Ph.D., professeur de biochimie et de m\u00e9decine et co-responsable de l'\u00e9tude.<\/p>\n\n\n Drs. Cuervo et Gavathiotis se sont associ\u00e9s \u00e0 Life Biosciences de Boston, Massachusetts, pour fonder Selphagy Therapeutics, qui d\u00e9veloppe actuellement l'AC et des compos\u00e9s apparent\u00e9s pour le traitement de la maladie d'Alzheimer et d'autres maladies neurod\u00e9g\u00e9n\u00e9ratives.<\/p>\n\n\n L'\u00e9tude s'intitule "L'autophagie m\u00e9di\u00e9e par le chaperon emp\u00eache l'effondrement du prot\u00e9ome m\u00e9tastable neuronal". L'autre co-responsable et premier auteur de l'\u00e9tude est Mathieu Bourdenx, Ph.D., chercheur postdoctoral dans le laboratoire du Dr Cuervo et \u00e9galement chercheur junior \u00e0 l'Institut des maladies neurod\u00e9g\u00e9n\u00e9ratives de l'Universit\u00e9 de Bordeaux, France. Les autres auteurs d'Einstein incluent : Adri\u00e1n Mart\u00edn-Segura, Aurora Scrivo, Susmita Kaushik, Ph.D., Inmaculada Tasset, Ph.D., Antonio Diaz et Yves R. Juste.<\/p>\n\n\n