Yorkie 通过 microRNA 介导的细胞衰老抑制来驱动 Ras 诱导的肿瘤进展
尽管激活 GTPase Ras 中的突变会促进癌症，但 Ras 也会诱导细胞衰老，这是 Ras 激活促进肿瘤进展所必需克服的障碍。使用 Ras 诱导的果蝇肿瘤生长模型，Ito 和 Igaki 发现 Ras 诱导的细胞衰老需要 ETS 家族转录因子 Pnt。上皮起源的癌症中经常发生的细胞极性缺失激活转录因子 Yki，导致一系列 microRNA 介导的调节事件，最终抑制 Pnt。考虑到大多数这些蛋白质的保守性及其调节关系，这种机制可能与细胞极性的丧失如何消除人类 Ras 诱导的肿瘤生长的抑制有关。
抽象的
在许多情况下，Ras 信号的激活是肿瘤发生的主要早期事件，但矛盾的是，Ras 信号诱导细胞衰老，从而阻止肿瘤发生。因此，Ras 激活的细胞必须克服衰老才能发展成癌症。通过基因筛选 果蝇, 我们发现 ETS 家族转录激活因子 Pointed (Pnt) 是必要且足以在 Ras 激活后触发细胞衰老，并阻止 Ras 诱导的眼触角盘肿瘤生长。通过使用各种遗传工具分析马赛克圆盘，我们确定了一种肿瘤进展机制，其中细胞极性丧失（上皮肿瘤发生的常见驱动因素）通过 microRNA 介导的 Pnt 抑制消除了 Ras 诱导的细胞衰老。从机制上讲，Ras 激活细胞的极性缺陷导致 Hippo 效应器 Yorkie (Yki) 的激活，从而诱导 microRNA 的表达 矮脚鸡. 矮脚鸡介导的 E3 连接酶相关蛋白 Tribbles (Trbl) 的抑制减轻了转录因子 FoxO 的 Ras 和 Akt 依赖性抑制。 Ras 激活细胞中 FoxO 活性的恢复诱导了 microRNA 的表达 miR-9c 和 和平号空间站79, 这导致减少 点 表达，从而消除细胞衰老并促进肿瘤进展。我们的研究结果为 Ras 激活的肿瘤如何通过克服细胞衰老而发展为恶性肿瘤提供了机制解释。
更多信息： https://stke.sciencemag.org/content/14/685/eaaz3578.full
发表评论
要发表评论，您必须先登录。