Les cellules de notre corps regorgent de sucres appelés glycanes que d'autres cellules peuvent reconnaître via des récepteurs spécialisés. En se liant aux protéines et aux graisses et en les modifiant, les glycanes influencent la façon dont les protéines se replient, la façon dont les signaux sont envoyés entre les cellules et d'autres interactions de cellule à cellule. Pour ne citer qu'un exemple de l'importance des glycanes, nos groupes sanguins (A, B, O) dépendent des sucres que les globules rouges incorporent dans leur revêtement protecteur.

Une nouvelle recherche dirigée par Ryan Flynn, professeur adjoint de cellules souches et de biologie régénérative à Harvard, révèle un tout nouvel univers de molécules enrobées de sucre qui se fixent à nos cellules. Appelés ARN glycosylés ou glycoARN, ils sont étonnamment répandus - mais personne n'avait auparavant fait les bonnes expériences pour les trouver. Ils ouvrent une autre dimension pour explorer le fonctionnement de notre corps et les origines des maladies.

Les glycoARN découverts par Flynn, alors qu'il était à l'Université de Stanford dans le laboratoire de Carolyn Bertozzi, et maintenant, dans son nouveau laboratoire au Boston Children's Hospital, il a commencé à explorer l'importance de ces molécules. Dans une étude récemment publiée dans Cellule, lui et Bertozzi ont étoffé quelques premiers détails. 

"Nous avons découvert que les glycoARN se trouvent à la surface des cellules, tout comme les protéines et les lipides", a déclaré Flynn. «C'est excitant parce que cela signifie que les glycoARN peuvent participer directement à la communication de cellule à cellule. On pensait auparavant que cela était interdit pour les ARN, dont on ne pensait pas qu'ils jouaient un rôle à la surface des cellules. 

Explorer un nouvel acteur biologique

Flynn et Bertozzi ont révélé que les glycoARN sont constitués de petits ARN non codants - connus pour jouer un rôle régulateur à l'intérieur des cellules - recouverts d'une classe de sucres appelés N-glycanes. En enquêtant sur le but des glycoARN, Flynn et Bertozzi ont remarqué que certains des N-glycanes des molécules étaient coiffés par un sucre appelé acide sialique. Cela les a inspirés à rechercher si les glycoARN interagissaient avec les Siglecs, certains récepteurs des cellules immunitaires connus pour se lier à l'acide sialique.

"C'est là que les cheveux de notre cou se sont dressés", a déclaré Bertozzi.

Certains membres de la famille Siglec, une classe de protéines qui régulent les cellules immunitaires, se lient aux cellules lorsque l'ARN est présent. Cela a conduit Flynn à soupçonner que les glycoARN pourraient aider à affiner notre système immunitaire, et son nouveau laboratoire étudiera le rôle potentiel des glycoARN dans les maladies auto-immunes. 

"Ryan commence sa carrière indépendante assis sur une bombe", a déclaré Bertozzi.

Faire le pont entre deux domaines

La découverte des glycoARN, qui a changé les manuels, a été fortuite. Flynn, qui a été formé en biologie de l'ARN, a rejoint le laboratoire de Bertozzi, qui se concentre sur la glycoscience, pour mieux comprendre le fonctionnement des glycanes. Bertozzi et d'autres ont utilisé pendant des décennies des outils de la chimie bioorthogonale, un domaine dont le laboratoire de Bertozzi a été le pionnier, pour examiner les glycanes protéiques et lipidiques à la surface des cellules.

« À l'époque, il n'y avait aucune intersection connue entre le monde de l'ARN et le monde des glycanes. Il s'agissait de deux domaines distincts de la biologie », a déclaré Bertozzi. 

Flynn est devenu fasciné par les glycanes et a associé les outils de Bertozzi à des méthodes de détection des ARN. "Il y avait deux sphères d'information que j'ai réunies, initialement sans grand-chose", a-t-il déclaré.

Flynn a commencé par marquer les ARN et les glycanes avec des sondes spéciales. À sa grande surprise, les sondes glycanes ont continué à apparaître avec des ARN - bien que de très petits ARN, parmi les plus petits qui existent. Lui et Bertozzi ont d'abord pensé qu'il devait y avoir un artefact ou un contaminant dans leurs échantillons. Mais Flynn a confirmé la découverte grâce à une batterie d'expériences.

Une fois qu'il a prouvé que les glycoARN sont réels, Flynn a ensuite montré que les glycoARN sont concentrés à la surface des cellules, tout comme les glycoprotéines et les glycolipides - et prêts à interagir avec d'autres cellules. Il veut maintenant comprendre comment les ARN et les glycanes peuvent se connecter, car ils habitent traditionnellement différents compartiments de la cellule.

"Tout le monde pensait que nous avions deux 'mains' sur la surface de la cellule, et maintenant nous savons que nous en avons trois", a déclaré Flynn. "J'ai utilisé tous les leviers de la biologie de l'ARN que j'avais, mais la découverte des glycoARN n'aurait pas été possible si je n'avais pas été dans le laboratoire de Carolyn."

Article d'origine : Flynn, RA, et al. (2021). Les petits ARN sont modifiés avec des N-glycanes et affichés à la surface des cellules vivantes. Cellule. DOI : 10.1016/j.cell.2021.04.023