Des chercheurs ont conçu un médicament expérimental qui inverse les principaux symptômes de la maladie d'Alzheimer chez la souris. Le médicament agit en revigorant un mécanisme de nettoyage cellulaire qui élimine les protéines indésirables en les digérant et en les recyclant.

"Les découvertes chez les souris ne se traduisent pas toujours chez l'homme, en particulier dans la maladie d'Alzheimer", a déclaré la co-responsable de l'étude Ana Maria Cuervo, MD, Ph.D., titulaire de la chaire Robert et Renée Belfer pour l'étude des maladies neurodégénératives, professeure de développement et biologie moléculaire, et co-directeur de l'Institut de recherche sur le vieillissement à Einstein. "Mais nous avons été encouragés de découvrir dans notre étude que la baisse du nettoyage cellulaire qui contribue à la maladie d'Alzheimer chez la souris se produit également chez les personnes atteintes de la maladie, ce qui suggère que notre médicament peut également fonctionner chez l'homme." Dans les années 1990, le Dr Cuervo a découvert l'existence de ce processus de nettoyage cellulaire, connu sous le nom d'autophagie médiée par chaperon (CMA) et a publié 200 articles sur son rôle dans la santé et la maladie.

La CMA devient moins efficace à mesure que les gens vieillissent, ce qui augmente le risque que des protéines indésirables s'accumulent en amas insolubles qui endommagent les cellules. En effet, la maladie d'Alzheimer et toutes les autres maladies neurodégénératives se caractérisent par la présence d'agrégats de protéines toxiques dans le cerveau des patients. La Cellule révèle une interaction dynamique entre la CMA et la maladie d'Alzheimer, la perte de CMA dans les neurones contribuant à la maladie d'Alzheimer et vice versa. Les résultats suggèrent que les médicaments pour accélérer le CMA peuvent offrir un espoir pour le traitement des maladies neurodégénératives.

Établir le lien entre l'AMC et la maladie d'Alzheimer

L'équipe du Dr Cuervo a d'abord cherché à savoir si l'AMC avec facultés affaiblies contribuait à la maladie d'Alzheimer. Pour ce faire, ils ont génétiquement modifié une souris pour qu'elle ait des neurones cérébraux excitateurs dépourvus de CMA. L'absence de CMA dans un type de cellule cérébrale était suffisante pour provoquer une perte de mémoire à court terme, une altération de la marche et d'autres problèmes souvent rencontrés dans les modèles de rongeurs de la maladie d'Alzheimer. De plus, l'absence de CMA a profondément perturbé la protéostase - la capacité des cellules à réguler les protéines qu'elles contiennent. Les protéines normalement solubles étaient devenues insolubles et risquaient de s'agglutiner en agrégats toxiques.

Le Dr Cuervo soupçonnait que l'inverse était également vrai : que la maladie d'Alzheimer précoce nuit à l'AMC. Elle et ses collègues ont donc étudié un modèle murin du début de la maladie d'Alzheimer dans lequel les neurones cérébraux étaient amenés à produire des copies défectueuses de la protéine tau. Les preuves indiquent que des copies anormales de tau s'agglutinent pour former des enchevêtrements neurofibrillaires qui contribuent à la maladie d'Alzheimer. L'équipe de recherche s'est concentrée sur l'activité CMA dans les neurones de l'hippocampe, la région du cerveau cruciale pour la mémoire et l'apprentissage. Ils ont découvert que l'activité CMA dans ces neurones était significativement réduite par rapport aux animaux témoins.

Qu'en est-il de la maladie d'Alzheimer précoce chez les personnes - bloque-t-elle également l'AMC ? Pour le savoir, les chercheurs ont examiné les données de séquençage d'ARN unicellulaire de neurones obtenus post-mortem à partir du cerveau de patients atteints de la maladie d'Alzheimer et d'un groupe de comparaison d'individus en bonne santé. Les données de séquençage ont révélé le niveau d'activité du CMA dans le tissu cérébral des patients. Effectivement, l'activité de la CMA était quelque peu inhibée chez les personnes qui avaient été aux premiers stades de la maladie d'Alzheimer, suivie d'une inhibition beaucoup plus importante de la CMA dans le cerveau des personnes atteintes de la maladie d'Alzheimer avancée.

"Au moment où les gens atteignent l'âge de 70 ou 80 ans, l'activité CMA a généralement diminué d'environ 30% par rapport à quand ils étaient plus jeunes", a déclaré le Dr Cuervo. « Le cerveau de la plupart des gens peut compenser ce déclin. Mais si vous ajoutez une maladie neurodégénérative au mélange, l'effet sur la composition protéique normale des neurones du cerveau peut être dévastateur. Notre étude montre que le déficit en CMA interagit de manière synergique avec la pathologie d'Alzheimer pour accélérer considérablement la progression de la maladie.

Un nouveau médicament nettoie les neurones et inverse les symptômes

Dans une découverte encourageante, le Dr Cuervo et son équipe ont développé un nouveau médicament qui montre un potentiel pour le traitement de la maladie d'Alzheimer. "Nous savons que la CMA est capable de digérer la protéine tau défectueuse et d'autres protéines", a déclaré le Dr Cuervo. "Mais la quantité de protéines défectueuses dans la maladie d'Alzheimer et d'autres maladies neurodégénératives submerge la CMA et la paralyse essentiellement. Notre médicament revitalise l'efficacité de la CMA en augmentant les niveaux d'un composant clé de la CMA.

Dans la CMA, des protéines appelées chaperons se lient à des protéines endommagées ou défectueuses dans les cellules du corps. Les chaperons transportent leur cargaison vers les lysosomes des cellules - des organites liés à la membrane remplis d'enzymes, qui digèrent et recyclent les déchets. Cependant, pour réussir à faire entrer leur cargaison dans les lysosomes, les chaperons doivent d'abord «ancrer» le matériau sur un récepteur protéique appelé LAMP2A qui germe à partir des membranes des lysosomes. Plus il y a de récepteurs LAMP2A sur les lysosomes, plus le niveau d'activité CMA possible est élevé. Le nouveau médicament, appelé CA, agit en augmentant le nombre de ces récepteurs LAMP2A.

"Vous produisez la même quantité de récepteurs LAMP2A tout au long de la vie", a déclaré le Dr Cuervo. "Mais ces récepteurs se détériorent plus rapidement avec l'âge, de sorte que les personnes âgées ont tendance à en avoir moins à disposition pour délivrer des protéines indésirables dans les lysosomes. CA restaure LAMP2A à des niveaux de jeunesse, permettant à CMA de se débarrasser de tau et d'autres protéines défectueuses afin qu'elles ne puissent pas former ces amas de protéines toxiques. (Également ce mois-ci, l'équipe du Dr Cuervo a rapporté dans Communication Nature que, pour la première fois, ils avaient isolé des lysosomes du cerveau de patients atteints de la maladie d'Alzheimer et observé que la réduction du nombre de récepteurs LAMP2 entraîne une perte de CMA chez l'homme, tout comme chez les modèles animaux de la maladie d'Alzheimer.)

Les chercheurs ont testé l'AC dans deux modèles murins différents de la maladie d'Alzheimer. Dans les deux modèles de souris malades, des doses orales d'AC administrées sur 4 à 6 mois ont entraîné des améliorations de la mémoire, de la dépression et de l'anxiété qui ont fait ressembler ou ressembler étroitement les animaux traités à des souris témoins en bonne santé. La capacité de marche s'est considérablement améliorée dans le modèle animal dans lequel c'était un problème. Et dans les neurones cérébraux des deux modèles animaux, le médicament a considérablement réduit les niveaux de protéines tau et d'agrégats de protéines par rapport aux animaux non traités.

"Il est important de noter que les animaux des deux modèles présentaient déjà des symptômes de maladie et que leurs neurones étaient obstrués par des protéines toxiques avant l'administration des médicaments", a déclaré le Dr Cuervo. « Cela signifie que le médicament peut aider à préserver la fonction neuronale même dans les derniers stades de la maladie. Nous étions également très heureux que le médicament réduise considérablement la gliose - l'inflammation et la cicatrisation des cellules entourant les neurones cérébraux. La gliose est associée à des protéines toxiques et est connue pour jouer un rôle majeur dans la perpétuation et l'aggravation des maladies neurodégénératives.

Le traitement par CA n'a pas semblé nuire à d'autres organes, même lorsqu'il était administré quotidiennement pendant de longues périodes. Le médicament a été conçu par Evripidis Gavathiotis, Ph.D., professeur de biochimie et de médecine et co-responsable de l'étude.

Drs. Cuervo et Gavathiotis se sont associés à Life Biosciences de Boston, Massachusetts, pour fonder Selphagy Therapeutics, qui développe actuellement l'AC et des composés apparentés pour le traitement de la maladie d'Alzheimer et d'autres maladies neurodégénératives.

L'étude s'intitule "L'autophagie médiée par le chaperon empêche l'effondrement du protéome métastable neuronal". L'autre co-responsable et premier auteur de l'étude est Mathieu Bourdenx, Ph.D., chercheur postdoctoral dans le laboratoire du Dr Cuervo et également chercheur junior à l'Institut des maladies neurodégénératives de l'Université de Bordeaux, France. Les autres auteurs d'Einstein incluent : Adrián Martín-Segura, Aurora Scrivo, Susmita Kaushik, Ph.D., Inmaculada Tasset, Ph.D., Antonio Diaz et Yves R. Juste.

la source: https://einsteinmed.org/news/2563/experimental-drug-shows-potential-against-alzheimers-disease/