Исследователи разработали экспериментальный препарат, который обращал вспять основные симптомы болезни Альцгеймера у мышей. Препарат работает, активизируя механизм клеточной очистки, который избавляется от нежелательных белков путем их переваривания и переработки.

«Открытия, сделанные на мышах, не всегда применимы к людям, особенно в отношении болезни Альцгеймера», — сказала соавтор исследования Ана Мария Куэрво, доктор медицинских наук, профессор кафедры Роберта и Рене Белферов по изучению нейродегенеративных заболеваний. и молекулярной биологии, а также содиректор Института исследований старения при Эйнштейне. «Но нас воодушевило то, что в нашем исследовании мы обнаружили, что снижение клеточной очистки, которое способствует развитию болезни Альцгеймера у мышей, также происходит у людей с этим заболеванием, что позволяет предположить, что наш препарат может работать и у людей». В 1990-х годах доктор Куэрво обнаружил существование этого процесса очистки клеток, известного как шаперон-опосредованная аутофагия (CMA), и опубликовал 200 статей о его роли в здоровье и болезнях.

CMA становится менее эффективной с возрастом, что увеличивает риск того, что нежелательные белки будут накапливаться в нерастворимых скоплениях, которые повреждают клетки. На самом деле, болезнь Альцгеймера и все другие нейродегенеративные заболевания характеризуются наличием агрегатов токсичных белков в головном мозге пациентов. Клетка документ раскрывает динамическое взаимодействие между CMA и болезнью Альцгеймера, при этом потеря CMA в нейронах способствует развитию болезни Альцгеймера и наоборот. Полученные данные свидетельствуют о том, что препараты для повышения CMA могут дать надежду на лечение нейродегенеративных заболеваний.

Установление связи CMA с болезнью Альцгеймера

Команда доктора Куэрво сначала изучила, способствует ли нарушение CMA развитию болезни Альцгеймера. Для этого они генетически сконструировали мышь с возбуждающими нейронами головного мозга, в которых отсутствовал CMA. Отсутствие CMA в одном типе клеток головного мозга было достаточно, чтобы вызвать кратковременную потерю памяти, нарушение ходьбы и другие проблемы, часто встречающиеся в моделях болезни Альцгеймера на грызунах. Кроме того, отсутствие CMA сильно нарушало протеостаз — способность клеток регулировать содержащиеся в них белки. Обычно растворимые белки превратились в нерастворимые и подвержены риску слипания в токсичные агрегаты.

Доктор Куэрво подозревал, что верно и обратное: ранняя стадия болезни Альцгеймера ухудшает CMA. Поэтому она и ее коллеги изучили мышиную модель ранней болезни Альцгеймера, в которой нейроны мозга были созданы для производства дефектных копий белка тау. Имеющиеся данные указывают на то, что аномальные копии тау слипаются вместе, образуя нейрофибриллярные клубки, которые способствуют развитию болезни Альцгеймера. Исследовательская группа сосредоточилась на активности CMA в нейронах гиппокампа — области мозга, имеющей решающее значение для памяти и обучения. Они обнаружили, что активность CMA в этих нейронах была значительно снижена по сравнению с контрольными животными.

А как насчет ранней болезни Альцгеймера у людей — она тоже блокирует CMA? Чтобы выяснить это, исследователи изучили данные секвенирования одноклеточной РНК нейронов, полученных посмертно из мозга пациентов с болезнью Альцгеймера и из сравнительной группы здоровых людей. Данные секвенирования выявили уровень активности ЦМА в тканях головного мозга пациентов. Конечно же, активность CMA была несколько заторможена у людей с ранней стадией болезни Альцгеймера, за которой последовало гораздо большее подавление CMA в мозгу людей с прогрессирующей болезнью Альцгеймера.

«К тому времени, когда люди достигают возраста 70 или 80 лет, активность CMA обычно снижается примерно на 30% по сравнению с тем, когда они были моложе», — сказал доктор Куэрво. «Мозг большинства людей может компенсировать это снижение. Но если вы добавите к этому нейродегенеративные заболевания, эффект на нормальный белковый состав нейронов головного мозга может быть разрушительным. Наше исследование показывает, что дефицит CMA синергетически взаимодействует с патологией Альцгеймера, значительно ускоряя прогрессирование заболевания».

Новый препарат очищает нейроны и устраняет симптомы

К обнадеживающим открытиям доктор Куэрво и ее команда разработали новое лекарство, которое демонстрирует потенциал для лечения болезни Альцгеймера. «Мы знаем, что CMA способна переваривать дефектный тау-белок и другие белки», — сказал доктор Куэрво. «Но огромное количество дефектного белка при болезни Альцгеймера и других нейродегенеративных заболеваниях подавляет CMA и существенно калечит ее. Наш препарат повышает эффективность CMA, повышая уровень ключевого компонента CMA».

В CMA белки, называемые шаперонами, связываются с поврежденными или дефектными белками в клетках организма. Сопровождающие доставляют свой груз к лизосомам клеток — связанным с мембраной органеллам, наполненным ферментами, которые переваривают и перерабатывают отходы. Однако, чтобы успешно доставить свой груз в лизосомы, шапероны должны сначала «пристыковать» материал к белковому рецептору под названием LAMP2A, который вырастает из мембран лизосом. Чем больше рецепторов LAMP2A на лизосомах, тем выше возможный уровень активности CMA. Новый препарат, названный CA, работает за счет увеличения количества рецепторов LAMP2A.

«Вы производите одинаковое количество рецепторов LAMP2A на протяжении всей жизни», — сказал доктор Куэрво. «Но с возрастом эти рецепторы разрушаются быстрее, поэтому у пожилых людей, как правило, их меньше для доставки нежелательных белков в лизосомы. CA восстанавливает LAMP2A до юношеского уровня, позволяя CMA избавиться от тау и других дефектных белков, чтобы они не могли образовывать эти токсичные белковые скопления». (Также в этом месяце команда д-ра Куэрво сообщила в Связь с природой что они впервые выделили лизосомы из мозга пациентов с болезнью Альцгеймера и обнаружили, что уменьшение количества рецепторов LAMP2 вызывает потерю CMA у людей, точно так же, как это происходит в животных моделях болезни Альцгеймера.)

Исследователи протестировали СА на двух разных мышиных моделях болезни Альцгеймера. В обеих моделях мышей с заболеванием пероральные дозы СА, вводимые в течение 4–6 месяцев, приводили к улучшению памяти, депрессии и тревожности, что делало обработанных животных похожими или близкими к здоровым контрольным мышам. Способность к ходьбе значительно улучшилась на животной модели, у которой это было проблемой. А в нейронах головного мозга обеих моделей животных препарат значительно снижал уровни тау-белка и белковых скоплений по сравнению с животными, не получавшими лечения.

«Важно то, что у животных в обеих моделях уже проявлялись симптомы заболевания, а их нейроны были забиты токсичными белками еще до того, как были введены лекарства», — сказал доктор Куэрво. «Это означает, что препарат может помочь сохранить функцию нейронов даже на поздних стадиях заболевания. Мы также были очень рады тому, что препарат значительно уменьшил глиоз — воспаление и рубцевание клеток, окружающих нейроны головного мозга. Глиоз связан с токсичными белками и, как известно, играет важную роль в сохранении и ухудшении нейродегенеративных заболеваний».

Лечение СА, по-видимому, не наносило вреда другим органам даже при ежедневном приеме в течение длительного периода времени. Препарат был разработан Еврипидисом Гаватиотисом, доктором философии, профессором биохимии и медицины и одним из руководителей исследования.

доктора Куэрво и Гаватиотис объединились с Life Biosciences из Бостона, штат Массачусетс, чтобы основать Selphagy Therapeutics, которая в настоящее время разрабатывает CA и родственные соединения для лечения болезни Альцгеймера и других нейродегенеративных заболеваний.

Исследование называется «Аутофагия, опосредованная шаперонами, предотвращает коллапс метастабильного протеома нейронов». Другим соруководителем и первым автором исследования является Матье Бурденкс, доктор философии, научный сотрудник лаборатории доктора Куэрво, а также младший научный сотрудник Института нейродегенеративных заболеваний Университета Бордо, Франция. Среди других авторов Эйнштейна: Адриан Мартин-Сегура, Аврора Скриво, Сусмита Кошик, доктор философии, Инмакулада Тассет, доктор философии, Антонио Диас и Ив Р. Жюст.

источник: https://einsteinmed.org/news/2563/experimental-drug-shows-potential-against-alzheimers-disease/