Хотя активирующие мутации в GTPase Ras способствуют раку, Ras также вызывает клеточное старение, барьер, который необходимо преодолеть для активации Ras, чтобы способствовать прогрессированию опухоли. Используя модель Ras-индуцированного роста опухоли у мух, Ito и Igaki обнаружили, что Ras-индуцированное клеточное старение нуждается в транскрипционном факторе семейства ETS Pnt. Потеря клеточной полярности, которая часто происходит при раке эпителиального происхождения, активирует фактор транскрипции Yki, что приводит к ряду регуляторных событий, опосредованных микроРНК, которые в конечном итоге ингибируют Pnt. Учитывая консервацию большинства этих белков и их регуляторные отношения, этот механизм может иметь отношение к тому, как потеря клеточной полярности устраняет тормоза Ras-индуцированного роста опухоли у людей.

Абстрактный

Активация передачи сигналов Ras является важным ранним событием онкогенеза во многих контекстах, но, как это ни парадоксально, передача сигналов Ras индуцирует клеточное старение, которое предотвращает онкогенез. Таким образом, Ras-активированные клетки должны преодолеть старение, чтобы развиться в рак. Через генетический скрининг в Дрозофила меланогастер, мы обнаружили, что активатор транскрипции семейства ETS Pointed (Pnt) был необходим и достаточен для запуска клеточного старения при активации Ras и блокировал Ras-индуцированный рост опухоли в дисках глаз-усиков. Путем анализа мозаичных дисков с использованием различных генетических инструментов мы идентифицировали механизм прогрессирования опухоли, при котором потеря клеточной полярности, общий фактор эпителиального онкогенеза, отменяет индуцированное Ras клеточное старение посредством ингибирования Pnt, опосредованного микроРНК. Механически дефекты полярности в Ras-активированных клетках вызывали активацию эффектора Hippo Yorkie (Yki), который индуцировал экспрессию микроРНК. петух. петух-опосредованная репрессия E3-лигаза-ассоциированного белка Tribbles (Trbl) ослабляла Ras- и Akt-зависимое ингибирование фактора транскрипции FoxO. Восстановление активности FoxO в Ras-активированных клетках индуцировало экспрессию микроРНК. миР-9с а также миР-79, что привело к уменьшению цент экспрессии, тем самым отменяя клеточное старение и способствуя прогрессированию опухоли. Наши результаты обеспечивают механистическое объяснение того, как Ras-активированные опухоли прогрессируют в сторону злокачественности, преодолевая клеточное старение.

больше здесь: https://stke.sciencemag.org/content/14/685/eaaz3578.full