研究人员设计了一种实验药物，可以逆转小鼠阿尔茨海默病的主要症状。该药物通过重振细胞清洁机制发挥作用，该机制通过消化和回收不需要的蛋白质来去除它们。

“小鼠的发现并不总能转化为人类，尤其是在阿尔茨海默病中，”共同研究负责人 Ana Maria Cuervo 医学博士、神经退行性疾病研究主席、发育学教授 Ana Maria Cuervo 说。和分子生物学，以及爱因斯坦衰老研究所的联合主任。 “但我们很高兴地发现，在我们的研究中，导致小鼠阿尔茨海默氏症的细胞清洁能力下降也发生在患有这种疾病的人身上，这表明我们的药物可能也适用于人类。”在 1990 年代，Cuervo 博士发现了这种细胞清洁过程的存在，称为分子伴侣介导的自噬 (CMA)，并发表了 200 篇关于其在健康和疾病中的作用的论文。

随着人们年龄的增长，CMA 的效率会降低，从而增加了不需要的蛋白质积聚成不溶性团块从而损害细胞的风险。事实上，阿尔茨海默氏症和所有其他神经退行性疾病的特点是患者大脑中存在有毒蛋白质聚集体。这 细胞 论文揭示了 CMA 和阿尔茨海默病之间的动态相互作用，神经元中 CMA 的缺失导致阿尔茨海默病，反之亦然。研究结果表明，加速 CMA 的药物可能为治疗神经退行性疾病带来希望。

建立 CMA 与阿尔茨海默氏症的联系

Cuervo 博士的团队首先研究了受损的 CMA 是否会导致阿尔茨海默氏症。为此，他们对小鼠进行了基因改造，使其具有缺乏 CMA 的兴奋性脑神经元。一种脑细胞中缺乏 CMA 足以导致短期记忆丧失、行走障碍和阿尔茨海默氏病啮齿动物模型中常见的其他问题。此外，CMA 的缺失严重破坏了蛋白质稳态——细胞调节它们所含蛋白质的能力。通常可溶性蛋白质已经转变为不溶性，并有可能结块成有毒聚集体。

Cuervo 博士怀疑反之亦然：早期阿尔茨海默氏症会损害 CMA。因此，她和她的同事们研究了一种早期阿尔茨海默病小鼠模型，在该模型中，大脑神经元产生了有缺陷的 tau 蛋白拷贝。有证据表明，异常的 tau 拷贝聚集在一起形成导致阿尔茨海默氏症的神经原纤维缠结。研究小组专注于海马体神经元内的 CMA 活动——海马体是对记忆和学习至关重要的大脑区域。他们发现，与对照动物相比，这些神经元中的 CMA 活性显着降低。

人类早期阿尔茨海默氏症怎么样——它也能阻止 CMA 吗？为了找到答案，研究人员查看了从阿尔茨海默氏症患者大脑和健康个体对照组中获得的神经元的单细胞 RNA 测序数据。测序数据揭示了 CMA 在患者脑组织中的活性水平。果然，处于阿尔茨海默氏症早期阶段的人的 CMA 活动受到一定程度的抑制，随后在患有晚期阿尔茨海默氏症的人的大脑中，CMA 的抑制作用要大得多。

“当人们达到 70 岁或 80 岁时，与年轻时相比，CMA 活动通常会减少约 30%，”Cuervo 博士说。 “大多数人的大脑可以弥补这种衰退。但如果你将神经退行性疾病加入其中，对大脑神经元正常蛋白质构成的影响可能是毁灭性的。我们的研究表明，CMA 缺乏与阿尔茨海默病的病理学相互作用，可大大加速疾病进展。”

一种新药可清洁神经元并逆转症状

在一个令人鼓舞的发现中，Cuervo 博士和她的团队开发了一种新型药物，该药物显示出治疗阿尔茨海默氏症的潜力。 “我们知道 CMA 能够消化有缺陷的 tau 蛋白和其他蛋白质，”Cuervo 博士说。 “但是阿尔茨海默氏症和其他神经退行性疾病中大量的缺陷蛋白质压倒了 CMA，并从根本上削弱了它。我们的药物通过提高关键 CMA 成分的水平来恢复 CMA 的效率。”

在 CMA 中，称为伴侣的蛋白质与身体细胞中受损或有缺陷的蛋白质结合。伴侣分子将它们的货物运送到细胞的溶酶体——充满酶的膜结合细胞器，消化和回收废物。然而，为了成功地将它们的货物送入溶酶体，伴侣分子必须首先将物质“停靠”到一种名为 LAMP2A 的蛋白质受体上，该受体从溶酶体膜中长出。溶酶体上的 LAMP2A 受体越多，CMA 活性水平可能越高。这种名为 CA 的新药通过增加这些 LAMP2A 受体的数量起作用。

“你一生中会产生相同数量的 LAMP2A 受体，”Cuervo 博士说。 “但随着年龄的增长，这些受体的退化速度会加快，因此老年人往往无法将不需要的蛋白质输送到溶酶体中。 CA 将 LAMP2A 恢复到年轻水平，使 CMA 能够去除 tau 和其他有缺陷的蛋白质，这样它们就不会形成那些有毒的蛋白质团块。” （也是在本月，Cuervo 博士的团队在 自然通讯 也就是说，他们第一次从阿尔茨海默病患者的大脑中分离出溶酶体，并观察到 LAMP2 受体数量的减少会导致人类 CMA 丧失，就像在阿尔茨海默病动物模型中一样。）

研究人员在两种不同的阿尔茨海默病小鼠模型中测试了 CA。在这两种疾病小鼠模型中，口服 CA 超过 4 到 6 个月导致记忆力、抑郁和焦虑的改善，使接受治疗的动物与健康的对照小鼠相似或非常相似。步行能力在存在问题的动物模型中得到显着改善。在两种动物模型的大脑神经元中，与未治疗的动物相比，该药物显着降低了 tau 蛋白和蛋白质团块的水平。

“重要的是，两种模型中的动物都已经表现出疾病症状，并且在给药之前它们的神经元就被有毒蛋白质堵塞了，”Cuervo 博士说。 “这意味着即使在疾病的后期，该药物也可能有助于保护神经元功能。我们也非常兴奋，因为该药物显着减少了神经胶质增生——大脑神经元周围细胞的炎症和疤痕。神经胶质增生与有毒蛋白质有关，并且已知在神经退行性疾病的长期存在和恶化中起着重要作用。”

即使长时间每天服用，CA 治疗似乎也不会伤害其他器官。该药物由 Evripidis Gavathiotis 博士设计，他是生物化学和医学教授，也是该研究的共同负责人。

博士。 Cuervo 和 Gavathiotis 与马萨诸塞州波士顿的 Life Biosciences 合作创立了 Selphagy Therapeutics，该公司目前正在开发用于治疗阿尔茨海默氏症和其他神经退行性疾病的 CA 和相关化合物。

该研究的标题是“伴侣介导的自噬可防止神经元亚稳态蛋白质组崩溃”。该研究的另一位共同负责人和第一作者是 Mathieu Bourdenx 博士，他是 Cuervo 博士实验室的博士后研究员，也是法国波尔多大学神经退行性疾病研究所的初级研究员。爱因斯坦的其他作者包括：Adrián Martín-Segura、Aurora Scrivo、Susmita Kaushik 博士、Inmaculada Tasset 博士、Antonio Diaz 和 Yves R. Juste。

资源： https://einsteinmed.org/news/2563/experimental-drug-shows-potential-against-alzheimers-disease/