Клетки нашего тела изобилуют сахарами, известными как гликаны, которые другие клетки могут распознавать с помощью специализированных рецепторов. Прикрепляясь к белкам и жирам и модифицируя их, гликаны влияют на то, как укладываются белки, как посылаются сигналы между клетками и на другие межклеточные взаимодействия. В качестве одного из примеров важности гликанов наши группы крови (A, B, O) зависят от того, какие сахара эритроциты включают в свою защитную оболочку.

Новое исследование под руководством Райана Флинна, доцента кафедры стволовых клеток и регенеративной биологии в Гарварде, раскрывает совершенно новую вселенную покрытых сахаром молекул, которые прикрепляются к нашим клеткам. Названные гликозилированными РНК или гликоРНК, они на удивление широко распространены, но до сих пор никто не проводил нужных экспериментов для их обнаружения. Они открывают новое измерение для изучения того, как работает наш организм и каковы причины болезней.

Флинн открыл гликоРНК в Стэнфордском университете в лаборатории Каролин Бертоцци, а теперь в своей новой лаборатории в Бостонской детской больнице он начал изучать значение этих молекул. В исследовании, недавно опубликованном в Клетка, он и Бертоцци конкретизировали некоторые ранние детали. 

«Мы обнаружили, что гликоРНК находятся на поверхности клетки точно так же, как белки и липиды», — сказал Флинн. «Это интересно, потому что это означает, что гликоРНК могут напрямую участвовать в межклеточных коммуникациях. Ранее считалось, что это недопустимо для РНК, которые, как считалось, не играют никакой роли на клеточной поверхности». 

Изучение нового биологического актора

Флинн и Бертоцци обнаружили, что гликоРНК состоят из небольших некодирующих РНК, которые, как известно, играют регулирующую роль внутри клеток, покрытых классом сахаров, известных как N-гликаны. Исследуя назначение гликоРНК, Флинн и Бертоцци заметили, что N-гликаны некоторых молекул закрыты сахаром, называемым сиаловой кислотой. Это побудило их исследовать, взаимодействуют ли гликоРНК с Siglecs, определенными рецепторами иммунных клеток, которые, как известно, связываются с сиаловой кислотой.

«Именно здесь у нас встали волосы на шее», — сказал Бертоцци.

Некоторые члены семейства Siglec, класса белков, регулирующих иммунные клетки, связывались с клетками, когда присутствовала РНК. Это заставило Флинна заподозрить, что гликоРНК могут помочь в тонкой настройке нашей иммунной системы, и его новая лаборатория будет исследовать потенциальную роль гликоРНК в аутоиммунных заболеваниях. 

«Райан начинает свою независимую карьеру, сидя на сногсшибательном месте, — сказал Бертоцци.

Соединяем два поля

Изменившее учебник открытие гликоРНК было случайным. Флинн, изучавший биологию РНК, присоединился к лаборатории Бертоцци, которая занимается гликонаукой, чтобы лучше понять, как работают гликаны. Бертоцци и другие на протяжении десятилетий использовали инструменты биоортогональной химии, впервые созданной лабораторией Бертоцци, для исследования белков и липидных гликанов на поверхности клеток.

«В то время не было известно пересечения между миром РНК и миром гликанов. Это были две отдельные области биологии», — сказал Бертоцци. 

Флинн увлекся гликанами и соединил инструменты Бертоцци с методами обнаружения РНК. «Было две области информации, которые я соединил вместе, поначалу не так много, чтобы продолжать», — сказал он.

Флинн начал с мечения РНК и гликанов специальными зондами. К его удивлению, гликановые зонды продолжали обнаруживаться с РНК — хотя и очень маленькими РНК, среди самых маленьких из существующих. Он и Бертоцци сначала подумали, что в их образцах должен быть артефакт или загрязнитель. Но Флинн подтвердил открытие с помощью серии экспериментов.

После того, как он доказал, что гликоРНК существуют, Флинн затем показал, что гликоРНК сосредоточены на поверхности клетки, точно так же, как гликопротеины и гликолипиды, и готовы взаимодействовать с другими клетками. Теперь он хочет выяснить, как РНК и гликаны могут соединяться друг с другом, поскольку они традиционно обитают в разных компартментах клетки.

«Все думали, что у нас две «руки» на поверхности клетки, а теперь мы знаем, что их три, — сказал Флинн. «Я использовал все имеющиеся у меня рычаги биологии РНК, но открытие гликоРНК было бы невозможно, если бы я не был в лаборатории Кэролайн».

Исходная статья: Flynn, RA, et al. (2021). Малые РНК модифицируются N-гликанами и выводятся на поверхность живых клеток.. Клетка. DOI: 10.1016/j.cell.2021.04.023