Bien que les mutations activatrices de la GTPase Ras favorisent le cancer, Ras induit également la sénescence cellulaire, une barrière qu'il est nécessaire de surmonter pour que l'activation de Ras favorise la progression tumorale. En utilisant un modèle de croissance tumorale induite par Ras chez les mouches, Ito et Igaki ont découvert que la sénescence cellulaire induite par Ras nécessitait le facteur de transcription Pnt de la famille ETS. La perte de polarité cellulaire, qui survient fréquemment dans les cancers d'origine épithéliale, a activé le facteur de transcription Yki, entraînant une série d'événements régulateurs médiés par les microARN qui ont finalement inhibé Pnt. Compte tenu de la conservation de la plupart de ces protéines et de leurs relations de régulation, ce mécanisme peut être pertinent pour la façon dont la perte de polarité cellulaire supprime les freins à la croissance tumorale induite par Ras chez l'homme.

Résumé

L'activation de la signalisation Ras est un événement précoce majeur de l'oncogenèse dans de nombreux contextes, mais paradoxalement, la signalisation Ras induit la sénescence cellulaire, ce qui empêche la tumorigenèse. Ainsi, les cellules activées par Ras doivent surmonter la sénescence pour se développer en cancer. Grâce à un crible génétique dans Drosophile melanogaster, nous avons constaté que l'activateur transcriptionnel pointu (Pnt) de la famille ETS était nécessaire et suffisant pour déclencher la sénescence cellulaire lors de l'activation de Ras et bloquer la croissance tumorale induite par Ras dans les disques oculaires-antennaires. Grâce à des analyses de disques de mosaïque à l'aide de divers outils génétiques, nous avons identifié un mécanisme de progression tumorale dans lequel la perte de polarité cellulaire, un moteur commun de l'oncogenèse épithéliale, a abrogé la sénescence cellulaire induite par Ras par l'inhibition de Pnt médiée par les microARN. Mécaniquement, les défauts de polarité dans les cellules activées par Ras ont provoqué l'activation de l'effecteur Hippo Yorkie (Yki), qui a induit l'expression du microARN coq nain. coq nain-la répression médiée par la protéine associée à la ligase E3 Tribbles (Trbl) a soulagé l'inhibition dépendante de Ras et Akt du facteur de transcription FoxO. La restauration de l'activité FoxO dans les cellules activées par Ras a induit l'expression des microARN miR-9c et miR-79, ce qui a réduit pnt l'expression, supprimant ainsi la sénescence cellulaire et favorisant la progression tumorale. Nos résultats fournissent une explication mécaniste de la progression des tumeurs activées par Ras vers la malignité en surmontant la sénescence cellulaire.

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